Autores: Feser, Gustavo ±* – Funosas, Esteban ±* – Gulino, Mariana ±

±Jefe de Trabajos Prácticos Cátedra de Periodoncia (FOUNR)

* Especialistas en Periodoncia

Lugar de Trabajo: Cát. de Periodoncia. Facultad de Odontología. Universidad Nacional de Rosario.

Dirección para la correspondencia: Tucumán 1591 PB “A” (2000) Rosario. Santa Fe.

Número de teléfono: 0341-4210585.

E-mail: gfeser@fodonto.unr.edu.ar

RESUMEN.

 Una de las patologías que se observan frecuentemente en la clínica periodontal es la aparición de pacientes con agrandamientos gingivales de diversas causas. Una de las etiologías más frecuentes, sobre todo teniendo en cuenta el auge del uso de ciertas drogas, son los agrandamientos farmacoinducidos.
El presente trabajo surge como fruto de una extensa recopilación bibliográfica de trabajos de investigación publicados en los últimos años que recoge una vasta evidencia científica y con el fin de dilucidar al menos un poco más la enigmática y controversial etiología de los agrandamientos gingivales farnacodependientes.
La cantidad de datos científicos es incalculable y obviamente no pudo ser volcada completamente en éste trabajo de actualización por falta de espacio y para no confundir al lector con la diversidad de datos recogidos.
El objetivo del presente es dar una visión global de los distintos resultados obtenidos en distintos centros que investigan los agrandamientos gingivales en modelos humanos y animales con fenitoína.

Palabras claves : Agrandamiento gingival, fenitoína.

INTRODUCCIÓN.

 La fenitoína es una droga neurológica anticonvulsivante, y su utilización se encuentra dirigida especialmente en pacientes que sufren epilepsia y para tratar trastornos de petit mal.
Algunos estudios sugieren que los adolescentes y niños son más susceptibles que los adultos al efecto de la fenitoina y ciclosporina. ,
Se debe tener en cuenta que este grupo etario no toma nifedipina por lo tanto no hay estudios al respecto, sin embargo estudios en animales jóvenes han confirmado este hallazgo. ,
Addy et al. encontraron que los pacientes jóvenes tenían una prevalencia mayor de agrandamientos gingivales farmacoinducidos (AGFI) que los adultos que tomaban fenitoína mientras que Hassell et al., no encontraron correlación en acientes hospitalizados entre la edad y la droga.
Se han realizado estudios teniendo en cuenta la edad, es decir, influencias hormonales y la predisposición individual sobre cultivos de fibroblastos gingivales de pacientes que toman tanto fenitoína como ciclosporina. Los fibroblastos pueden metabolizar, la testosterona a un metabolito activo (5ª-DHT). Cuando se añade fenitoína a estos cultivos se observó un incremento en el metabolismo andrógeno.
Estos cambios del metabolismo andrógeno puede incrementar la predisposición a los efectos indeseados en adolescentes.
Pacientes medicados con fenitoína tiene menos perdida ósea que pacientes que toman valproato sódico en relación a la edad y sexo, con respecto a los controles sanos.

FIGURAS 1 Y 2

	FIGURA 1 Paciente con petit-mal medicado con fenitoína.
	FIGURA 2 Aspecto nodular de los agrandamientos.

 Sin embargo fibroblastos obtenidos de AGFI tanto por fenitoína como por ciclosporina, no demostraron una dependencia de la edad con el descenso de la síntesis de proteínas y la producción de colágeno.
Se ha demostrado que la fenitoína y su mayor metabolito pueden reaccionar con subpoblaciones de fibroblastos distintos fenotipicamente y causar tanto un incremento en la síntesis de proteínas y proliferación celular , así también como un descenso en la actividad de la colagenasa que trae como consecuencia una degradación ineficaz y escasa de la producción del colágeno.Con respecto a los factores irritativos, Addy 6 y Hassell 7 encontraron relación entre la pobre higiene oral y el AGFI .
Sin embargo existen contradicciones ya que otros investigadores no encontraron dicha correlación entre la placa bacteriana, la inflamación gingival y los AGFI en pacientes que tomaban fenitoína o ciclosporina. ,,
Se encontró que la fenitoína aumenta la secreción de factor de crecimiento derivativo de plaquetas por los macrófagos, hecho que podría influir en la expresión de los AGFI ya que dichas células juegan un rol fundamental orquestando los cambios inflamatorios en los tejidos gingivales. Por lo que hay evidencia considerable de que la inflamación exacerba los AGFI.
Todo indica que, la sensibilidad del paciente a la medicación y no la dosis sería el determinante de los agrandamientos gingivales (AG).
Por otra parte según algunos autores , la dosis de fenitoína no afecta la severidad del AGFI. Sin embargo Addy et al. 21 encontró relación entre la severidad del AGFI por fenitoína con el incremento de los niveles séricos de la droga. A pesar de esta evidencia otros autores , no encontraron una relación entre las concentraciones plasmáticas del fármaco y los AGFI.
Sin embargo en pacientes epilépticos hospitalizados se ha demostrado una relación directa entre el gradiente de fenitoína en la saliva y al agrandamiento gingival.
Además se propuso a la placa bacteriana como reservorio de fenitoina en los AGFI.
Histopatológicamente el AGFI por fenitoína esta caracterizado por un aumento en el crecimiento normal es decir, igual proporción de células y matriz, al contrario de lo pensado anteriormente como una hipertrofia o hiperplasia celular. Ha sido estimado que la matriz no colágena formada en parte por glucosaminoglucanos (GAG) y proteoglicanos (PG), comprende un 20% del peso seco del tejido gingival en los pacientes que toman fenitoína y sólo un 7% en los tejidos normales.
No se sabe si este incremento de los GAG y PG en los tejidos de los pacientes con fenitoína se debe a un aumento en la síntesis o a una disminución de su degradación.
Estudios in vitro muestran que el AG producido por fenitoína puede estar más relacionado a la falta de degradación, que al aumento en la producción de colágeno. Esto se sustenta en la evidencia de que los fibroblastos de pacientes con AGFI producen una colagenasa inactiva favoreciendo el depósito de colágeno.
Sin embargo la sobreproducción de colágeno por los fibroblastos en los agrandamientos por fenitoina incluye un estado mayor de producción de colágeno y no un descenso en su degradación.
Las prostaglandinas pueden también jugar un rol en la patogenia del los AGFI por fenitoína.
Según algunos estudios la formación de prostaglandinas fue significativamente mayor en fibroblastos obtenidos después de 9 meses de tratamiento que aquellos antes del tratamiento.
Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con fenitoína resulta en un aumento de la regulación de prostaglandinas E 2 (PG E 2) en los fibroblastos gingivales. Esta sobre producción causa un aumento en la síntesis de glucosaminaglucanos que afectaría a la matriz extracelular.

FIGURAS 3 Y 4

	FIGURA 3 Paciente epiléptico medicado con fenitoína.
	FIGURA 4 Vista del maxilar inferior.

La fenitoina también posee propiedades inmunosupresoras ,, que ha inducido investigaciones sobre sub poblaciones de linfocitos en los AGFI.
Las células de Langerhans también están aumentadas en el epitelio de pacientes con AGFI. La IL-1 b puede estimular la proliferación de fibroblastos en presencia de factores primarios de crecimiento, además el AGFI y el de células de Langerhans puede estar mediado por la interacción de la IL-1 b y el factor de crecimiento.
También se demostró que un aumento en la IL1 estaba relacionado con un incremento de las células de Langerhans en la encía inflamada crónica.
En un estudio, se investigó el efecto de la fenioina en el metabolismo de los receptores para el Factor de crecimiento epidermoideo (EGF) en cultivo de fibroblastos. Las células fueron obtenidas de pacientes susceptibles y no-susceptibles.
El resultado mostró que la fenitoína produce una regulación disminuida del EGF en los pacientes susceptibles, mientras que una regulación aumentada en los no-susceptibles. La fenitoína, por lo tanto, puede incrementar el número de receptores de EFG en la superficie celular, lo que causa una alteración en la homeostasis del tejido conectivo y con ello un aumento en la producción de colágeno y matriz extracelular.
Por otra parte se ha investigado a la fenitoína en relación al factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) en macrófagos y monocitos, arrojando la conclusión que en presencia de la droga los macrófagos secretan mayor cantidad de polipéptidos (factores de crecimiento), exacerbando así la respuesta inflamatoria con la posible aparición de agrandamientos gingivales.

CONCLUSIÓN

Si bien la etiología de los agrandamientos gingivales farmacoinducidos aun no esta clara, podría ser, por lo expuesto anteriormente, que estamos frente a causas multifactoriales en la que los factores como: susceptibilidad genética, irritantes locales, respuesta inmune alterada y comedicacion se alternan con cada una de las diferentes drogas para determinar las características individuales de los agrandamientos. Incluso en el terreno de las investigaciones relacionadas al tema, los distintos centros aportan resultados variables, según la población muestral utilizada, la edad, estrato social, nivel de higiene oral, metodología utilizada y utilización de modelos humanos o animales.
La fenitoína produce una AGFI en el que no se observa una relación con la dosis, el tiempo transcurrido desde el comienzo de la medicación, duración de la terapia, ni concentración en suero y saliva, en cambio es fundamental la predisposición individual de cada paciente.
De acuerdo a las características histopatológicas, surgen diferentes hipótesis en cuanto a la etiología . Mientras que algunos autores sostienen que los fibroblastos se dividen en diferentes subpoblaciones genéticamente determinados y fenotipicamente estables, otros afirman que el agrandamiento se produciría por un aumento del colágeno, o por la disminución de la actividad de la colagenasa o bien por la producción de esta enzima en forma inactiva.
Otra hipótesis tiene en cuenta las alteraciones de las concentraciones de calcio en los fibroblastos.
Mas allá de ser clínicamente indistinguibles existen ciertas diferencias en cuanto a su manifestación y la historia clínica nos indica frente a que tipo de agrandamiento nos encontramos. Si bien el tratamiento no se incluye en este articulo es relevante mencionar que el mantenimiento de una buena higiene oral por parte del paciente, terapia básica periodontal, eliminación quirúrgica de las masas gingivales, control y mantenimiento profesional de acuerdo a la gravedad del caso, son vitales para que el paciente no sufra recurrencias de agrandamientos y asegurarle así una calidad de vida óptima.

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